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    干細胞移植發展現狀

    時間:2020-09-05 16:11:03 綜合資料 我要投稿

    干細胞移植發展現狀

    冠心病是目前危害人類健康的主要疾病之一。目前冠心病的治療手段包括藥物治療、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈搭橋。盡管上述手段近年來均取得了巨大的進步,但仍僅限于恢復血流灌注和挽救缺血心肌。存活心肌數量減少是左心室重構、心力衰竭和死亡的重要原因,然而對于壞死心肌細胞的修復,目前仍無有效策略。

    20世紀90年代出現的心肌干細胞移植給冠心病的治療帶來了新曙光。目前國際上對干細胞的臨床應用研究非常多,目前在臨床注冊網站上注冊的干細胞移植治療疾病研究已近2300項,其中關于心肌梗死和心力衰竭的臨床試驗達160多項。

    干細胞是一族具有自我復制和多向分化能力的細胞。己有許多臨床前期試驗表明干細胞移植能通過修復或再生受損心肌、增強血管新生和與宿主心肌細胞發生整合等作用機制,提高梗死心臟的功能。目前,用于嘗試治療心肌缺血的干細胞大致分為兩大類:胚胎干細胞和成體干細胞。胚胎干細胞主要包括胚胎心肌或胚胎干細胞;成體干細胞則包括骨骼肌干細胞、骨髓干細胞和周圍血干細胞等。由于胚胎干細胞目前仍受到倫理學的限制,因此目前臨床試驗中的種子細胞主要為成體干細胞。

    干細胞移植的臨床益處

    2002年,Strauer BE等首次在心肌梗死患者中對單個核骨髓干細胞(BMC)經冠狀動脈注射進行了評價。研究在10例急性心肌梗死患者發病5~9天后于梗死相關血管內注射BMC,另外10例患者作為對照。3個月后顯示,BMC移植組患者心功能和心肌灌注比對照組均有明顯改善,這提示BMC可能有心肌細胞再生和血管再生的潛能[1]。

    隨后大量研究也證實了Strauer BE的研究結果,顯示BMC移植在改善心功能、心室重構和心肌灌注方面的益處[2,3]。2004年,韓國MAGIC研究顯示,采用粒細胞刺激因子動員的外周血干細胞注射同樣可使心肌梗死患者獲益[4]。2017年,Assmus B等進行的一項前瞻性隨機交叉研究顯示,在陳舊性心肌梗死患者中,骨髓造血祖細胞冠脈內注射可改善局部和整體心肌的收縮功能[5]。干細胞移植的光明前景使其迅速成為心血管領域研究的熱點。然而,上述研究樣本均偏小,最大者亦不超過100例,說服力明顯不足。干細胞的臨床有效性和安全性仍有待大樣本研究的證實。

    干細胞移植獲益的可能機制

    1、轉化為心肌細胞

    早期研究認為,干細胞可分化為有功能的心肌細胞。Markino、Orlic D等均報道,移植的干細胞在心肌局部可表達心肌細胞的特異轉錄因子以及心肌細胞的特異性蛋白,且移植細胞與心肌細胞之間有連接蛋白Conexin43的表達[6,7]。之后陸續有幾項研究同樣發現移植的干細胞可以分化為心肌細胞。然而,近期有多項研究對干細胞分化為心肌細胞的能力提出質疑。有研究認為,干細胞移植到心肌局部后,表達心肌細胞特異性蛋白是由于干細胞與宿主心肌細胞發生融合的結果。

    2、促進血管生成功能

    許多臨床研究都顯示,干細胞移植可改善心肌灌注。動物實驗也顯示,干細胞移植可增加梗死區的血管密度。干細胞可分化為血管內皮細胞和平滑肌細胞,并可分泌血管內皮生長因子(VEGF),這些機制可共同促進新生血管的生成。

    3、旁分泌功能

    干細胞除多項分化潛能外,還可分泌包括血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)等多種活性因子。這些活性因子可起到營養心肌細胞、減少心肌細胞凋亡以及促進新生血管生成等功能。有學者認為,干細胞轉化為心肌細胞和心肌細胞融合的比例都非常低,其旁分泌功能可能才是改善心功能的主要機制。

    干細胞移植目前存在的問題:

    盡管干細胞移植顯示了很好的治療前景,但是目前仍處于臨床前期研究階段,除了對其有效性進一步考證外,其安全性以及移植細胞的選擇、移植途徑、移植時機等方面還存在很多未解的問題,仍須深入研究。

    1、安全性問題

    冠心病移植的不良反應包括移植后的心律失常、移植后的支架內再狹窄、移植中的微循環栓塞、心臟腫瘤、外周血干細胞動員、分離及回輸時的反應等。這些不良反應與移植細胞種類及移植途徑相關。細胞移植引發的心律失常多見于骨骼肌干細胞移植[8],且多由心內膜或心外膜注射引起。經靜脈移植途徑由于移植的細胞彌散于全身器官,導致心肌內能歸巢的干細胞數量極少,而且移植的細胞易于造成其他器官的微循環栓塞。

    另外,由于移植的干細胞具有多向分化潛能,因此有報道移植后發生心臟腫瘤。對于自體干細胞移植需進行骨髓或外周血干細胞的動員、分離及回輸,此過程中會出現骨痛、低血壓、心律失常等不良反應。由于目前的研究規模偏小,因此不良反應或其他安全性問題少有致死性的報道。因此尚需要進一步的研究評價干細胞移植的安全性及對策。

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